همراه با تهديد و فشار و مقرون با تجهيز دسته‌هاى تبراييان و تولاييان در بلاد بود ، و سبب قتل بسيارى از مردم بىگناه گرديد . اين امر موجب خشم ممالك سنى و مخصوصا دولت عثمانى در غرب و ازبكان در شمال شرقى ايران گرديد . از اين دو ، خطر عثمانيها به مراتب بيشتر بود ، زيرا خطر دولت عثمانى به مراتب بيشتر بود ، دولت عثمانى در قرن شانزدهم در اوج قدرت خود بود . شورش شاه قلىباباى تكلو در ربيع الاول 917 ه . ق . در ولايات تكلوى عثمانى ، سلطان سليم اول را - كه داعيهء خلافت و ايجاد « وحدت اسلامى » داشت - متوجه خطرى ساخت كه از جانب ايران و دولت صفويه او را تهديد مىكرد . اين امر سبب بروز جنگهاى ممتد بين دولتين ايران و عثمانى گرديد . عثمانيها غالبا ازبكان و تركمانان و ساير طوايف سنى ايران را دعوت و تحريك مىكردند كه در موقع هجوم لشكر عثمانى به ايران ، آنها نيز در ساير حدود و ثغور به ايران هجوم آورند . از طرف ديگر ، پاپ و سلاطين اروپا نيز ، به منظور استفاده از خصومت علنى و مستمر بين دولتين ايران و عثمانى جهت دفع خطرى كه از جانب عثمانيها متوجه آنان بود ، سعى مىكردند با ايجاد روابط با سلاطين صفوى آنان را تقويت و بر ضد دولت عثمانى تحريك كنند ، و سلاطين صفوى نيز ، براى جلب كمك آنان ، به تشديد اين‌گونه روابط و مناسبات پرداختند . اولين جنگ از جنگهاى ايران و عثمانى در سلطنت شاه اسماعيل اول در ايران و سلطنت سليم اول در عثمانى اتفاق افتاد ، در اين جنگ شاه اسماعيل در چالدران مغلوب شد ( رجب 920 ه . ق . ) و اين شكست به سبب مجهز بودن عثمانيها با سلاحهاى آتشين و توپخانه بود كه ايرانيان فاقد آن بودند . شاه اسماعيل اول در 930 ه . ق . درگذشت ، و از وى چهار پسر ماند : طهماسب ، القاص ميرزا ، سام ميرزا ، و بهرام ميرزا . امرا و بزرگان طهماسب را به سلطنت برداشتند ( شاه طهماسب اول صفوى ) . در زمان وى ، جنگ با عبيد الله خان ازبك در خراسان روى داد ، و جنگ با عثمانيها ادامه يافت ، اما عاقبت در 926 ه . ق . دولتين صلح كردند . در عهد طهماسب اول از خاك ايران چيزى كاسته نشد . روابط ايران با دول اروپايى كه در عهد شاه اسماعيل اول با آمدن پرتغاليها به خليج فارس آغاز شده بود ادامه يافت ، و هم در عهد شاه طهماسب ، ا . جنكينسن به دربار ايران آمد . شاه طهماسب اول در 984 ه . ق . درگذشت . بعد از سلطنت كوتاه اسماعيل دوم صفوى ، برادرش سلطان محمد ميرزا ، كه در شيراز بود ، در همانجا به سلطنت نشست ( 985 ه . ق . ) ، و در همان سال به قزوين وارد شد . وى ملقب به خدابنده است . در سلطنت وى جنگهاى ايران و عثمانى تجديد شد . از پسران وى ، حمزه ميرزاى صفوى در 944 ه . ق . به قتل رسيد . پسر ديگرى عباس ميرزا در 996 ه . ق . كه سلطان محمد در قزوين نبود ، بدانجا وارد شد ، و مرشد قلى استاجلو او را به عنوان شاه عباس به سلطنت برداشت ، و سلطان محمد هم سلطنت پسر را تصديق كرد . شاه عباس ( عباس اول صفوى ) معاصر با فرمانروايان بزرگى مانند اليزابت اول انگلستان ، فيليپ دوم اسپانيا ، و اكبر ( امپراتور مغول در هند ) بود . در عهد وى دولت صفوى به اوج قدرت سياسى خود رسيد ، و نيز زمان وى مقارن اوج فرهنگ و تمدن صفوى است كه بعضى از مظاهر آن از بناهاى زيباى شهر اصفهان پديدار است . در آخر عهد سلطان محمد ، در نقاط مختلف ايران ، مخصوصا در شرق و غرب مختلف ايران ، مخصوصا در شرق و غرب انقلابات و شورشهايى روى داده بود . دو دشمن همسايه ايران - ازبكان و دولت عثمانى - از اين وضع استفاده كردند ، و به خاك ايران